Desde el comienzo de la pandemia, un equipo de investigadores de las Secciones Genética Evolutiva y Virología de la Facultad de Ciencias, respectivamente a cargo de Ruben Pérez y Juan Arbiza, en colaboración con el Departamento de Laboratorios de Salud Pública del Ministerio de Salud Pública, viene trabajando en la secuenciación de genomas de SARS-CoV-2 con el objetivo de analizar su variabilidad genética y establecer la posible existencia de co-infecciones con otros virus respiratorios. Los coronavirus como SARS-CoV-2 experimentan cambios en forma relativamente frecuente en su material genético (mutaciones).

Los investigadores trabajaron en la Plataforma Genómica de Facultad de Ciencias utilizando una técnica de secuenciación masiva de última generación, con un equipo MiniSeq de Illumina. Procesaron muestras de personas infectadas y obtuvieron secuencias del genoma del SARS-CoV-2 y de otros virus presentes, de gran calidad y precisión, que permitieron analizar mutaciones.

Mediante este análisis, realizado en muestras de un único brote de COVID-19, se identificó un nuevo tipo de cambio genético correspondiente a una deleción (ausencia de 12 nucleótidos) en un gen accesorio del virus (ORF7a). Los cambios que implican pérdida o ganancia de regiones genómicas en SARS-CoV-2 son menos frecuentes que el simple reemplazo de una base por otra. Las deleciones tienen importancia epidemiológica porque son marcadores fuertes y estables que permiten conectar casos clínicos con sus brotes relacionados, ya que los virus tienen el mismo origen y por lo tanto comparten esas variantes. Su estudio interesa a los investigadores porque permite ver el efecto que estas pequeñas pérdidas de secuencias genómicas podrían tener en el virus.

Sobre este hallazgo el Portal de la Udelar dialogó con Ruben Pérez, que explicó que «la evolución de los virus es un tema muy importante en la ciencia, porque comprenderlos es la forma en que podemos intentar controlarlos e incluso predecir la posibilidad de futuros eventos de «salto de especie» como el que originó SARS-CoV-2».

Agregó que las personas que investigan esto en Uruguay «son relativamente pocas y hay que decirlo, la capacidad de secuenciar genomas es limitada. Por eso, haber encontrado este cambio relativamente poco común es para nosotros muy interesante y nos abre posibilidades de investigación nuevas y es también una forma de entender mejor cómo cambia el virus. Investigadores de otros países que secuencian 10 o 100 veces más que nosotros, a veces no encuentran cambios de este tipo, es decir, una deleción que sea compartida por un grupo epidemiológicamente relacionado (un brote)». 

«El análisis genético es como un registro histórico que nos permite identificar a los virus y saber dónde se originaron y cómo son sus rutas de migración», explicó. El virus «se clasifica en linajes, es decir un grupo de virus que comparten características de su secuencia. En Uruguay circulan diferentes linajes, que seguramente surgieron porque el virus cambió en distintas regiones del planeta y migró entre zonas geográficas. Entonces, a Uruguay llegaron virus de Europa, Norteamérica, Sudamérica, etc. No pensemos que esos cambios son muchos, a veces son menos de 10 cambios de las 30.000 bases o letras de los genomas. Además, como ocurre en otras regiones, un linaje puede ir cambiando a lo largo del tiempo. Al principio nosotros secuenciamos variantes de un linaje y la que encontramos es de otro. Al público en general esto le puede llamar la atención, pero a la gente que trabaja en virus sabe que estos cambian y que se diferencian localmente y también migran entre las regiones».

Un brote, una mutación

El equipo no esperaba encontrar una mutación de este tipo, «esperábamos encontrar reemplazos de una base por otra, que son los más comunes, y quizás alguna deleción en algunas regiones no codificantes del virus, o incluso en ciertos genes más variables. En todo caso, esperábamos que solo un virus lo tuviera y no que la tuvieran todos los individuos del brote», comento Pérez. Este hallazgo es el primer reporte de una deleción de este tipo en el gen ORF7a en secuencias sudamericanas y uno de los pocos descritos en las bases de datos globales. «La realidad es que el virus no soporta muy bien las deleciones y en general las elimina rápidamente. Por eso también es interesante estudiarla, para ver cómo el virus se adapta a esos cambios del genoma para mantenerse», explicó.

Pérez aclaró que «la probabilidad de que estos cambios alteren al virus de una forma que pueda perjudicarnos es ínfima, de hecho es más probable que los atenúe de alguna forma. De cualquier manera probar eso requerirá de mucho tiempo, la investigación tiene sus tiempos, y si los aceleramos mucho corremos el riesgo de equivocarnos o dar información que pueda ser mal interpretada. La ciencia va a pequeños pasos y requiere mucho esfuerzo, y sobre todo responsabilidad en el tratamiento de los resultados que se van obteniendo, porque tienen un impacto social tremendo. En otras palabras, un investigador en la temática entiende el alcance de sus resultados, pero el público en general puede dimensionarlo en forma distintas, generando preocupaciones e incertidumbres que no tienen un sustento científico».

Sobre esta deleción en particular, comentó que al igual que otros marcadores puede utilizarse para analizar el comportamiento de brotes pasados o presentes. «Para hacerlo en “tiempo real” y analizar brotes que están ocurriendo, se tendría que hacer la secuenciación del virus en forma casi inmediata a la ocurrencia del brote. Es factible, pero requiere dinero y recursos humanos dedicados, y una capacidad de secuenciación alta». Agregó que, más que una herramienta diagnóstica, este marcador es útil para analizar la relación entre los virus, «tiene interés evolutivo y para los epidemiólogos que buscan relacionar los contagios que ocurren. Hasta el momento, en SARS-CoV-2 no se han encontrado marcadores genéticos que se hallan relacionado con algún cambio de comportamiento del virus en las personas infectadas».

En cuanto al procedimiento que realizan los investigadores, explicó que detectar solamente la deleción «es relativamente sencillo, porque se pueden utilizar técnicas de secuenciación tradicional, aunque demora alrededor de 8 días hacerlo en forma completa. Estamos trabajando para poner a punto una técnica de detección rápida de la deleción. El problema de utilizar estas metodologías es que no nos permite analizar el resto del genoma. En todo caso, nuestro trabajo es de investigación y su utilización con otros fines tendrá que ser analizado a futuro».

Pérez señaló que en nuestro país hay solo hay cuatro plataformas que realizan secuenciación masiva para obtener genomas completos de virus. La Plataforma Genómica de Facultad de Ciencias utiliza la tecnología Illumina, «que se caracteriza por ser muy precisa e informativa».

El equipo de investigadores continúa trabajando para determinar «qué tan extendida está esta deleción en otros casos de Uruguay e intentar averiguar dónde se originó. Además, queremos contarle a la comunidad científica nuestro hallazgo y posiblemente colaborar con otros grupos de investigación para continuar analizando esta variante desde distintos puntos de vista».

El grupo está integrado por los siguientes investigadores y estudiantes de posgrado: Por la Sección Virología: Juan Arbiza, Sandra Frabasile, Adriana Delfraro y Natalia Ramos. Por la Sección Genética: Ruben Pérez, Yanina Panzera, Lucía Calleros, Ana Marandino, Gonzalo Tomás, Claudia Techera, Sofía Grecco, Eddie Fuques. Por el Departamento de Laboratorios de Salud Pública: Cristina Mogdasy, Héctor Chiparelli, Natalia Goñi, Viviana Ramas y Leticia Coppola.

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