Se realizaron cuatro presentaciones: «Desarrollo de vacunas en contexto de pandemia», a cargo de Alejandro Chabalgoity (Departamento de Desarrollo Biotecnológico, Instituto de Higiene, Facultad de Medicina); «¿Qué podemos esperar de las vacunas contra el SARS CoV-2? ¿Y en Uruguay?», por Noelia Speranza (Programa Nacional de Vacunaciones, División Epidemiología, Ministerio de Salud Pública, y Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina); «La vacunación como herramienta en contextos de pandemia: conceptos básicos y su aplicación al caso uruguayo», por Lucía Alonso (Departamento de Medicina Preventiva y Social, Facultad de Medicina); y «Perspectivas de la vacunación contra Covid-19 en Brasil», a cargo de Marco Krieger, (vicepresidente de Producción e Innovación en Salud, Fundación Osvaldo Cruz, Brasil). 

El encuentro contó con la participación de Álvaro Díaz, investigador del Área Inmunología, Departamento de Biociencias de la Facultad de Química, quien condujo los espacios de preguntas. La apertura del seminario estuvo a cargo de la prorrectora de Investigación de la Udelar, Cecilia Fernández, y el rector Rodrigo Arim.

El rector afirmó que estamos frente a una nueva etapa en el desarrollo de la epidemia, «que tiene como protagonista central la esperanza de una vacuna, que muchos ven como la luz al final del túnel». En este sentido, la capacidad de que el conocimiento avanzado brinde soluciones que sean capaces de volvernos a esa normalidad que en Uruguay conocíamos antes del 13 de marzo. Las vacunas no son un tótem ni son una solución absoluta, son una de las dimensiones más relevantes que nos permiten pensar en un futuro más promisorio en el corto plazo, expresó.

Arim destacó que esta es una etapa más en un proceso largo donde el conocimiento académico acumulado por generaciones de investigadores demostró ser un elemento central de cualquier estrategia razonable para enfrentar la pandemia: desde las primeras etapas donde había que diseñar herramientas que permitieran diagnosticar y hacer un seguimiento adecuado de la enfermedad, hasta la posibilidad de caracterizar cuáles eran los mejores mecanismos de tratamiento clínico que había disponibles, o la propia dinámica de la enfermedad, sus consecuencias y sus mecanismos de contención tanto clínicos como societales.

Para el rector, las noticias recientes son auspiciosas e indican que efectivamente hay una esperanza de crear un conjunto de vacunas capaces de atender las circunstancias que requiere la humanidad. Frente a esta situación hay distintas decisiones a tener en cuenta: de carácter logístico, económico, quién paga las vacunas y cómo se distribuyen. Es así que planteó la interrogante sobre cómo lograr que ese conocimiento se encuentre disponible para toda la humanidad, para todos los sectores de la sociedad. En ese sentido, enfatizó que la Udelar debe tener el rol de poner disponible a la sociedad «un conocimiento sobrio, profundo, y preciso en un momento en que las ansiedades naturales y los dolores producto de las circunstancias en las que vivimos hacen que estos mensajes puedan interpretarse de una manera que no sea del todo correcta», finalizó.

Desarrollo acelerado

Chabalgoity expresó que según la Organización Mundial de la Salud (OMS), una pandemia es la propagación mundial de una nueva enfermedad. Esa definición hace referencia a un tipo de enfermedades que han acompañado a la humanidad a lo largo de toda su historia, tales como la Peste Justiniana, la Peste Negra y la Gripe Española. Chabalgoity recordó que el SARS-CoV-2 se considera la primera pandemia del siglo XXI, pero hubo otras que no se expandieron tan velozmente.

En cuanto al proceso de desarrollo de vacunas en estos casos, Chabalgoity indicó que es preciso mirarlo desde la academia y la industria. De acuerdo con la experiencia en las últimas epidemias, originadas por los virus H1N1, SARS COV1 y MERS, cuando empieza a crecer la transmisión de la enfermedad crece también el interés de la población, de los países, de los medios, y se origina un flujo de dinero para la búsqueda de soluciones. Los científicos y empresas de biotecnología se dedican a conocer la enfermedad, que es emergente. En esas experiencias, remarcó, cuando se había llegado a un pico de conocimiento de la academia y de la industria, el momento de máximo de casos de la enfermedad ya había pasado. «Cuando esto sucede se termina la epidemia, pero también el interés y dinero que fluye hacia esas investigaciones», añadió.

Con el objetivo de evitar esta dinámica, en 2017 se creó el CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, por su sigla en inglés), una coalición para preparar innovaciones que permitan enfrentar las epidemias anticipadamente de modo que no sean una amenaza para la humanidad, con fondos de gobiernos, agencias y fundaciones filantrópicas. En este contexto llegó la pandemia de SARS-CoV-2, explicó. Señaló que las pandemias son una oportunidad «para llevar al terreno nuevas tecnologías que han sido desarrolladas por años en los laboratorios», y eso es lo que CEPI propuso: financiar proyectos sobre tecnologías que estaban circulando y podrían ser adecuadas para el desarrollo rápido de vacunas cuando surgiera una epidemia. Uno de esos desarrollos son las «vacunas X», que funciona como una preparación contra cualquier potencial enfermedad a la que eventualmente se le puede acoplar «partes» específicas contra un patógeno en particular. Este año se vio que varias tecnologías que se venían desarrollando hace décadas «en silencio» podían servir para hacer frente a la actual pandemia, indicó.

Chabalgoity se refirió brevemente a las etapas de desarrollo de una vacuna. Desde la fase de investigación y desarrollo se define el principio activo de la vacuna y demás componentes. Luego su eficacia se evalúa en ensayos preclínicos, es decir, en animales. En otra etapa se escala el proceso de elaboración para producirla en cantidades necesarias para atender a un grupo de personas que va a participar de ensayos clínicos. Los ensayos clínicos se dividen en tres fases, las que buscan evaluar la seguridad y datos iniciales de inmunogenicidad son las fases I y II. Luego viene la fase III que permite determinar el rango de acción de la vacuna, si es eficaz y si se permite habilitarla. La fase IV o de farmacovigilancia permite observar cómo se comporta esa preparación cuando es llevada a la población abierta en forma masiva. Esta fase es esencial para evaluar la efectividad de largo aliento de la vacuna.

Estas etapas siempre se cumplen, pero en un contexto de pandemia, las fases I y II se pueden acortar, aclaró Chabalgoity. Incluso en el caso de enfermedades de gran mortandad como el Ébola, la OMS puede precalificar la vacuna antes de completar la fase III porque el beneficio de frenar la transmisión lo amerita. Ese no ha sido el caso del Covid-19 porque su letalidad no lo justifica, pero «es claro que el desarrollo de vacunas contra Covid-19 fue en tiempo vertiginoso», opinó.

Hace aproximadamente una semana la empresa Pfizer afirmó que su vacuna tiene 90% de efectividad, y otra empresa, MODERNA, que tenía esta misma tecnología desarrollada, pudo hacer un ensayo clínico fase III. Es decir que en ocho meses se llegó al desarrollo de vacunas con un nivel muy alto de efectividad. Para Chabalgoity las vacunas son un gran fenómeno económico, entre las compras por adelantado de los países, las proyecciones de la venta de estas vacunas para 2021 son del entorno de los cinco billones de dólares.

Asimismo, enfatizó que la distribución equitativa de las vacunas es un problema político. En ese sentido, empezaron a existir iniciativas globales, como Covax -en la que participa Uruguay- para el acceso a las herramientas para el tratamiento de Covid-19. A través de Covax Uruguay se asegura el acceso a vacunas para el 20% de su población, entre las comprendidas en una cartera de candidatas. Aún no se conoce cuáles serán las primeras del mecanismo Covax que estarán disponibles con aprobación. 

Chabalgoity explicó que los desafíos son muchos: si bien la efectividad de las vacunas en etapas más avanzadas es alta y promisoria, fue medida a una semana de la administración a la población de fase III y hay que saber si la inmunidad durará más tiempo. Si bien se probaron en personas asintomáticas, falta información para otros casos; además, falta conocer cuáles podrían ser los efectos adversos en plazos más largos. Hay cerca de 150 proyectos de desarrollo de vacunas contra SARS-CoV- 2, y hoy se están empezando a generar otros nuevos porque es claro que se precisará una segunda ola de vacunas, indicó.

Por último, Chabalgoity señaló que si bien «se considera que las vacunas son la herramienta más eficiente de la ciencia biomédica de todos los tiempos, en temas de salud pública no son ni pueden ser el único abordaje para el problema».

Qué esperamos

Speranza expuso acerca de las vacunas candidatas que pueden contribuir con la lucha contra el Covid-19 y en qué etapa de su desarrollo se encuentran. Existen varios «mecanismos de acción o plataformas» por medio de los cuales se puede diseñar una vacuna contra un virus como SARS-CoV-2, indicó. Hay mecanismos novedosos, que hacen llegar al organismo humano material genético -vacunas ADN y ARN-  y otras más conocidas como las inactivadas, a virus atenuados, o con partículas de esos virus que se generan en el laboratorio y se inyectan como antígeno. También existen vacunas de vectores virales que se producen a través de la incorporación de material genético dentro de otro virus que actúa como transportador hacia el cuerpo. La investigadora indicó que las múltiples vacunas que se están desarrollando para este virus se basan en distintos mecanismos y que todos ellos tienen ventajas y desventajas. 

Las vacunas inactivadas, como la de la gripe, son las más conocidas. Tienen las ventajas de que existe experiencia en el mercado acerca de su uso, se conocen los procesos de producción y tienen una capacidad antigénica muy buena. Su desventaja es que requieren para su elaboración contar con laboratorios de bioseguridad de alto nivel y llevan más tiempo en la producción que las vacunas más innovadoras.

Las vacunas de material proteico también son conocidas, hay experiencias previas de su uso para otras infecciones, y tienen la capacidad de ser muy inmunógenas en especial si se dan ciertas condiciones en su elaboración. Como desventajas de este tipo de vacunas Speranza señaló que llevan más tiempo de producción que las vacunas innovadoras y requieren de coadyuvantes, sustancias que les ayudan a tener más  inmunogenicidad.

En el caso de las vacunas de vectores virales hay algunas ya desarrolladas y utilizadas como la del Ébola, lo que aporta algunas enseñanzas y permite acortar un poco los tiempos que usualmente lleva el desarrollo de una vacuna nueva. Su ventaja es que pueden tener una respuesta muy buena frente al virus y la desventaja es que el virus vector que lleva al que provocará la respuesta inmunológica puede provocar un recuerdo inmunológico en el organismo a ese virus que actúa como transportador, y eso va en detrimento de la adecuada respuesta en futuras dosis.

Las vacunas producidas con ARN o ADN, se encuentran todas en la última etapa de ensayos, pero aún no hay ninguna en el mercado por lo que no existe experiencia acerca de ellas. No obstante, quienes están a favor de ellas argumentan que son de más fácil y rápida producción. En las compuestas por ARN se prevén algunas dificultades para mantener la calidad al momento del transporte ya que necesitan condiciones de cadena de frío muy exigentes. Además, tienen respuestas inmunológicas muy buenas por lo que hay que estudiar aún los resultados adversos colaterales que esto puede acarrear para el organismo. Entretanto, las vacunas parcialmente inactivadas todavía están todas en fases I o II.

En cuanto al proceso de desarrollo de las vacunas, Speranza señaló que éstas deben pasar por fases de investigación cada vez más reguladas, que incluyen etapas preclínicas (experimentación con animales) y etapas clínicas (experimentación con humanos). La OMS mantiene una planilla actualizada en su página web con la información acerca de en qué fase de desarrollo se encuentran las vacunas contra SARS-CoV-2: existen 48 de los distintos tipos, en fase clínica de experimentación y 164 en fase preclínica. Ninguna de las vacunas tiene aún licencia para uso mundial; existe una vacuna de vector, desarrollada en China, aprobada para algunas poblaciones de ese país, y una vacuna rusa aprobada para su uso dentro del país, en algunas situaciones de emergencia. 

Con respecto a la etapa clínica, Speranza explicó que lo que se hizo con las vacunas que se encuentran en esta fase, es medir su inmunogenicidad (respuesta de anticuerpos que desarrolla el organismo cuando recibe esa vacuna). Estos estudios sirven para identificar la dosis más adecuada para generar inmunidad. Finalizada esta etapa aún quedan preguntas sin responder como la efectividad (beneficio de la vacuna en la población real, personas que ya estuvieron expuestas, diferentes grupos etarios, embarazo, personas con patologías previas). También falta develar aún con esta última fase terminada, cuál es el beneficio de la vacuna en casos severos, los eventos poco frecuentes que se puedan dar, las variaciones en cuanto a dosis y condiciones de uso y tampoco se contará con mecanismos de comparabilidad entre las vacunas disponibles.

Aclaró que pasada la fase III aún falta una etapa más, la fase de producción que puede llevar mucho tiempo, teniendo en cuenta que es una fabricación a escala y que se requieren millones de dosis de vacunas. 

En cuanto a qué vacunas contra el Covid-19 podría acceder nuestro país, Speranza apuntó que el Programa Nacional de Vacunaciones del Ministerio de Salud Pública cuando tiene que incorporar una vacuna nueva se guía por las recomendaciones de los organismos internacionales (OPS y OMS). Además se tienen en cuenta aspectos políticos y técnicos para tomar esta decisión. En cuanto al aspecto técnico Speranza informó que en el mes de agosto se conformó un grupo interdisciplinario a nivel del Programa que trabaja en el análisis de todas las vacunas contra el Coronavirus que están en desarrollo para llegar a una conclusión acerca de eficacia y efectividad de las mismas. 

Señaló que al Programa Nacional de Vacunaciones se le presentan desafíos, entre ellos tener objetivos claros de a qué personas deberían vacunarse ya  que la decisión de quiénes deberían vacunarse primero es muy importante. Si se quiere evitar morbimortalidad se debería vacunar primero a la población de riesgo, si se quiere mantener  los servicios de salud funcionando hay que vacunar a los funcionarios de la salud y si se quiere mejorar los aspectos sociales y económicos quizás la vacunación debería ser más amplia para disminuir la trasmisibilidad. 

Vacunar en pandemia 

Por su parte Alonso se refirió a la vacunación como herramienta en contextos pandémicos, describió cómo estas herramientas pueden ser utilizadas y qué experiencias se han tenido en el pasado. Señaló que la última pandemia que se registró fue la de H1N1 en el 2009, y desde el punto de vista epidemiológico es muy difícil contrastar lo que se vivió en ese entonces con lo que sucede con el SARS-CoV-2 «porque la capacidad de diagnóstico no es la misma». Explicó que H1N1 llegó a Uruguay en abril y en octubre surgió la vacuna. 

Añadió que en 1918 y 1919 hubo dos olas de Gripe Española y este virus siguió rondando por 40 años de forma estacional. Por eso, afirmó que «no solamente nos interesa saber el rol de la vacuna en el inicio de la pandemia, sino en las olas subsecuentes, y en el caso del coronavirus desconocemos cuál será el futuro esperado: no hay que subestimar el efecto residual de la pandemia una vez que pasa a ser un virus más circulando en la comunidad». 

Para Alonso, en salud pública hay tres objetivos que se pueden marcar con la creación de una vacuna: control, eliminación y erradicación de la enfermedad. «La erradicación se logró una sola vez en la historia, en el caso de la Viruela en la década de 1980», indicó. La eliminación es el cese de casos, pero «la necesidad de seguir trabajando en prevención y control» y este es la reducción en la incidencia o prevalencia. Explicó que la historia y el presente indican que  una vacuna en el contexto de una pandemia puede dirigirse a efectos de control pero no va a erradicar la enfermedad. 

Hoy el objetivo es «reducir la carga de la enfermedad: casos y muertes» y también reducir la disrupción social y económica, indicó, por eso es importante definir la meta antes que la estrategia a usar en el control del problema. En el contexto de una pandemia, utilizar la vacuna universal es casi imposible desde el punto de vista logístico, explicó, pero hay un mapa de ruta dirigido por la OMS para priorizar el uso de la vacuna cuando el stock va a ser restringido. En un escenario de transmisión comunitaria como este, primero habría que vacunar a los trabajadores de la salud (por su rol y su vulnerabilidad en la exposición) y a los grupos de alto riesgo (personas de más de 65 años), y luego se puede avanzar a otros grupos con alto riesgo (como el personal de servicios esenciales, personal educativo, entre otros). Subrayó que es el escenario epidemiológico y la disponibilidad biológica que va a dar el orden de prioridad a la hora de vacunar y que ésta puede cambiar a lo largo del tiempo porque es una adecuación de la estrategia.

En este marco, la experta afirmó que hay que reducir el riesgo o la probabilidad de transmisión, es decir cortar la cadena de transmisión y así reducir el impacto de la pandemia. Para esto, explicó que es importante entender el concepto de inmunidad de rebaño: en una pandemia hay personas susceptibles de enfermar, personas que cursan la enfermedad y personas recuperadas. El efecto rebaño se produce cuando una proporción determinada de personas es inmune, sea porque hay una vacuna o porque cursó la enfermedad y adquirió inmunidad natural.

También es importante entender que en estos casos existe lo que se denomina Número Reproductivo Básico (R), que refiere a cuántos casos secundarios produce una enfermedad.  En el caso del SARS-CoV-2 se ha estimado que el R va de 2 a 6 (varía entre países). A medida que ese R aumenta, se necesita que más cantidad de personas sean inmunes para poder cesar esa transmisión, y para un R de 2 a 6 la proporción de personas inmunes que se debería alcanzar es entre 50% y 80% de la población. En el caso de Uruguay, el R está en el entorno de 1, esto significa que teóricamente con un acceso limitado a vacunas podríamos necesitar proporciones de personas inmunes mucho más bajas que en otros países, porque «la fuerza de transmisión es mucho más débil que en otros contextos» y «Uruguay podría beneficiarse de este comportamiento de baja fuerza o velocidad de transmisión», agregó. 

En definitiva, «el rol de las vacunas en el contexto pandémico no está claro» y su impacto va a variar en base a las estrategias básicas de prevención y control que hoy tenemos y que se van a combinar con la vacunación: lavado de manos, uso de tapabocas, distancia física, realización de hisopado y aislamiento. «Vamos a convivir con este agente por mucho tiempo», afirmó, por eso, la única forma de mantener el control es combinar las herramientas que ya son efectivas y cuando contemos con la vacuna, vacunar a los grupos estratégicos, concluyó. 

Perspectivas en Brasil

Krieger explicó cómo se realiza el trabajo de la fundación en cuanto a la producción de vacunas contra SARS-CoV- 2. Si bien el centro tiene vasta experiencia en el desarrollo y producción de vacunas, esta en particular planteó varios desafíos: por una parte se desconocía cómo era la respuesta inmunológica a la nueva enfermedad. Además, se debió trabajar para acelerar las fases de investigación, de desarrollo tecnológico y de estudios clínicos, y al mismo tiempo fue necesario discutir cuestiones de seguridad del registro sanitario durante la pandemia. A esto se le suma el desafío tecnológico de producirla a gran escala, señaló. Fiocruz es un centro científico-tecnológico que forma parte del sistema único y universal de salud del país, por tanto es una preocupación garantizar el acceso de la población brasileña -de 210 millones- a la vacuna.

En abril de este año la Fiocruz comenzó la evaluación de los procesos de desarrollo de vacunas que ya venía realizando en sus laboratorios y a la vez el análisis de ventajas y desventajas de aquellas que se venían desarrollando en el mundo y se encontraban en fases avanzadas. Apuntó que la actual epidemia «es muy grave y nunca enfrentamos nada parecido, pero a la vez nunca estuvimos tan preparados» porque en marzo, a menos de dos meses de secuenciado el virus ya existía una vacuna entrando en fase clínica I. Fiocruz valoró la posibilidad de traer nuevas plataformas para vacunas de respuesta rápida pero a la vez se planteó la opción de probar su propia capacidad industrial, explicó Krieger.

A partir de ese análisis, en combinación con la capacidad del país para negociar con empresas biotecnológicas que ofrecían desarrollos avanzados, se definió que la vacuna de vector viral derivado de Adenovirus que estaba ensayando la Universidad de Oxford junto a la farmacéutica Astrazeneca era la más adecuada para una producción en la Fiocruz. Esta determinación fue reforzada por la OMS, que declaró que era la vacuna con más chances de llegar pronto a la población. Krieger apuntó que la plataforma de vector viral derivado de Adenovirus se muestra como un mecanismo que logra alcanzar buenos resultados tanto para esta emergencia sanitaria como para otras que surjan en el futuro. 

La Fiocruz produce diez vacunas diferentes incluidas en el Programa Nacional de Inmunización de Brasil, que en total alcanzan 110 millones por año. Por ser una institución pública, debió resolver aspectos normativos que no le permitían la compra de un producto en desarrollo. A partir del trabajo con especialistas y organismos del gobierno, el apoyo de la cámara legislativa y la autoridad sanitaria, se consiguió eliminar las trabas jurídicas frente al riesgo de hacer «una encomienda tecnológica de una tecnología no existente». Finalmente en setiembre se firmó el contrato con Astrazeneca para la compra de insumos que permiten producir 100 millones de vacunas en la Fiocruz.

Agregó que los resultados de los ensayos clínicos de fases I y II para esta vacuna, realizados en Inglaterra con 1000 voluntarios, indican que una sola dosis origina una respuesta inmune muy parecida a la de las personas que tuvieron la enfermedad, tanto en la respuesta celular activada como en el nivel de anticuerpos séricos. Luego de Inglaterra, Brasil fue el primer país en ingresar a los ensayos de fase clínica que incluyen estudios con cohortes con 10.000 voluntarios, a los que se suman otras decenas de miles en varios países. Krieger señaló que se observan resultados muy satisfactorios en las personas de edades avanzadas, porque producen una respuesta inmune que se asemeja a la de los adultos jóvenes. Se estima que en 2021 Astrazeneca habrá producido casi 3 billones de dosis de esta vacuna, la mayoría ya encomendadas por varios países, mientras que Moderna y Pfizer tendrán una capacidad de producción menor. 

Krieger puntualizó que por el mismo precio que Fiocruz está comprando millones de dosis a Astrazeneca, «estará aprendiendo a producir esta vacuna». Este plan implica recibir el ingrediente farmacéutico activo para 100 millones de dosis a comienzos de 2021, las cuales serán envasadas, rotuladas y controladas en el área industrial de Fiocruz. Se espera culminar ese proceso en julio. En una segunda etapa se elaborarán «110 millones de dosis 100% producidas en la Fiocruz», las cuales se espera entregar en agosto. De esta manera Brasil asegura al menos una dosis por habitante antes de culminar el año, indicó. El precio por cada dosis se estima en 3,16 dólares. La población recibirá la vacuna en forma gratuita.

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