Juan Pablo Tosar, padre de dos niños, Juan Francisco de cuatro años y Clementina de dos, es docente investigador con Dedicación Total, responsable de la Unidad de Bioquímica Analítica del Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) de la Facultad de Ciencias. Está vinculado también al Institut Pasteur de Montevideo en calidad de investigador asociado honorario. En el laboratorio de esta institución el equipo de investigadores de la Unidad de Bioquímica Analítica realiza parte de la investigación, en el marco de un proyecto colaborativo interinstitucional.

«Un campo apasionante de conocimiento»

Tosar entiende que la biología molecular y la bioquímica forman «un campo apasionante de conocimiento porque estudian las moléculas químicas que no están vivas y cómo interaccionando entre ellas forman a la célula que sí está viva». «La lupa se pone en el límite entre lo no vivo y lo vivo», expresó. Apuntó que la investigación acerca del ARN extracelular, creció de la mano de lo que se llaman las vesículas extracelulares o exosomas, «pedacitos de la célula que ésta libera hacia afuera, dentro de las cuales está el ARN». Explicó que el líquido que baña las células, incluyendo la sangre, tiene numerosas proteínas cuya función es degradar al ARN, por eso se asume que para que este pueda viajar de una célula a otra tiene que protegerse de esa manera de estas moléculas que lo pueden destruir. El ARN no encapsulado no generaba tanto interés porque se creía que esas enzimas degradativas lo iban a destruir y no iba a llegar a ningún lado. Pero durante la tesis de doctorado de Tosar hicieron una comparación de cuanto ARN hay dentro de las «cápsulas» y cuanto afuera y les llamó la atención observar que el ARN extracelular en su mayoría estaba fuera de estas. Además descubrieron que no se trataba de cualquier tipo de ARN sino algunas secuencias muy particulares. Se preguntaron «¿por qué estaba ese ARN allí?, ¿por qué la célula lo liberó?, ¿por qué ese tipo de ARN y no otro? y ¿cómo hacen para no ser degradados por estas enzimas?». Así empezó un largo camino de investigación en el que siguen trabajando y aprendieron muchas cosas, entre ellas que, si bien la mayor parte del ARN que sale de las células es degradado por estas enzimas, hay ARN que adopta estructuras o formas muy particulares que impiden que estas moléculas puedan destruirlos.

Tosar explicó que para detectar el ARN no vesicular diseñaron un método para evitar su degradación. Cuando lo aplicaron empezaron a ver una gran variedad de estas moléculas que nadie había visto antes en el medio extracelular y entre ellas el ribosoma, un ARN muy particular porque es un ensamble de ARNs y proteínas, con lo que comprobaron que se halla también fuera de la célula. Este descubrimiento empezó a generar interés no sólo en el equipo de investigadores en el que trabaja Tosar sino también en mucha gente más, se les planteó la pregunta «¿habrá alguna razón biológica para que el ribosoma esté fuera de la célula?». Reflexionó que posiblemente la respuesta sea que no y que simplemente las células se mueren y al morirse se libera su contenido y dentro de él se encuentran estos ribosomas. «Pero tal vez sí haya una causa de que los ribosomas se encuentren fuera de la célula, las razones pueden ser varias y las estamos explorando también», apuntó. Considera que tal vez la sorpresa más grande que tuvieron en su investigación fue que al desarrollar un método para evitar que el ARN sea degradado y plantearse: «¿que es lo que no vemos? Porque está claro qué es lo que vemos; lo que vemos es lo que sobrevive, pero ¿qué es lo que no vemos?», descubrieron una enorme variedad de ARN no encapsulados. Señaló que es lo que se llama sesgo de supervivencia, «a veces tendemos a juzgar el estado de las cosas por lo que vemos y no vemos lo que quedó por el camino, nos hacemos una idea errónea de las cosas», expresó.

Puertas a futuro

Resaltó que a través de la investigación pudieron entender como las células «dialogan entre ellas» liberando de su interior estos ARN y como estos viajan a otras células a las que pueden «manipular» debido a su capacidad de regular «qué genes se prenden y cuáles de apagan». Tosar explicó que esta manipulación no necesariamente es negativa, sucede continuamente ya que es parte de los procesos que llevan miles o millones de años funcionando. Como esos ARN también están fuera de la célula «los podemos pescar y se pueden secuenciar», indicó. De esa manera es posible determinar perfiles de ARN extracelulares propios de personas sanas sin patologías y perfiles alterados propios de personas con ciertas patologías. Este es uno de los temas de la investigación en los que se está poniendo mucho esfuerzo a nivel mundial, su aplicación para la creación de métodos de diagnóstico temprano de enfermedades. Un análisis no invasivo que se realiza sobre una muestra de sangre e incluso de orina podría colaborar con los médicos para el diagnóstico temprano del cáncer. Explicó que mirando el conjunto de ARN que se encuentra libre en el medio extracelular pueden llegar a ver si hay cambios muy drásticos entre una persona enferma y otra sana. Sin embargo, si hay cambios sutiles como en el caso de las personas con algún tipo de cáncer en el que produce mayor cantidad de ARN vinculado a un tipo de transportador específico, en una muestra de sangre total quizás no lo vean. Por eso se necesita disecar ese transportador específico y estudiarlo. Uno de los temas en los que se está poniendo hincapié es tomar una muestra de sangre y separarla en todos sus componentes, todos los vehículos que transportan el ARN en la sangre. En ese sentido tuvieron la oportunidad de participar de un proyecto de investigación bastante grande que está financiado por el Instituto de Salud de Estados Unidos, al que pudieron ingresar a raíz de que se reconoció la experiencia y trayectoria del equipo de investigadores de Uruguay con el ARN extracelular no vesicular.

Tosar subrayó que el avance de la ciencia hacia la posibilidad diagnóstica es un ejemplo muy presente en el trabajo del equipo. «Es una muestra que los límites entre la ciencia guiada por curiosidad, que busca entender como las cosas funcionan y la ciencia que busca aplicar ese conocimiento para el bien de la humanidad en distintos aspectos, son barreras que nosotros mismos inventamos para poder explicar las motivaciones». A pesar de estos límites que se crean «los temas que están de fondo son exactamente los mismos y avanzando en una dirección se avanza en la otra», añadió. En este sentido considera que la forma de trabajo colaborativo en el que convergen tres miradas, la de la Facultad de Ciencias desde el desarrollo tecnológico, la del Instituto Pasteur con una perspectiva biológica y la del Hospital de Clínicas «Doctor Manuel Quintela» de la Udelar, desde el punto de vista diagnóstico, es un abordaje que funciona, porque se da una fuerte retroalimentación entre las tres.

«Sería un crimen que por estar obsesionados con el diálogo molecular entre las células tengamos una molécula que nos podría decir si una persona tiene cáncer o no a partir de un análisis de sangre y no darnos cuenta por no estar mirando el problema desde ese punto de vista», sostuvo.

Indicó que hasta el momento casi toda la comunidad científica internacional desdeñaba al ARN no encapsulado por lo que tenían la vía libre para explorar el universo de moléculas que no se han investigado y funciones biológicas a las que venían intentando conocer más. Ahora el trabajo del grupo de investigadores empieza a llamar la atención de los colegas que estudian temas parecidos en el exterior, «yo creo que se nos acabó ese tiempo de gracia, de estar medio solos en el mundo», expresó. Consideró que esto tiene un aspecto muy positivo, los avances van a ser más rápidos por la mayor cantidad de conocimiento que se va a generar a través del trabajo proveniente de otros grupos. Por otro lado el equipo de investigadores uruguayos va a tener mas competencia «que aunque la ciencia no se trata de ver quien llega primero, es un trabajo colaborativo, tiene también esa cuestión de partido amistoso que uno igual quiere ganar», señaló. «De alguna forma hemos puesto este tema del ARN extracelular no vesicular de manifiesto y creo que hemos tenido éxito en resaltar su importancia potencial, y seguimos trabajando en el tema para ver que otras sorpresas nos puede seguir dando», añadió.

Tosar explicó que el ARN es una molécula química que las células producen a partir del código genético guardado en el ADN y utilizan para fabricar las proteínas, moléculas químicas que adoptan distintas formas y por ello pueden realizar numerosas acciones que posibilitan la actividad celular. Recordó que durante décadas se pensó que el rol de el ARN era el de simple intermediario entre el ADN y las células. Entrado el siglo XXI se empezó a ver cada vez con más fuerza que el ARN no tiene un rol pasivo sino mucho más activo e importante y determina en buena medida qué genes se van a convertir en proteínas en un momento dado y cuáles no. Resaltó que este papel es fundamental porque las células continuamente tienen que adaptarse a situaciones cambiantes en el tiempo, «cuando acabamos de comer, las células del hígado tienen que hacer determinado trabajo para procesar esos nutrientes, en cambio al levantarnos de dormir luego de horas de ayuno, las células del hígado tienen que hacer otro tipo de tarea», indicó. Asimismo, desde el 2016 habían empezado a surgir ciertos medicamentos en base a ARN y en el 2020 se volvió a hablar muchísimo de esta molécula ya que se empezó a usar para la elaboración de vacunas para prevenir enfermedades. «Estamos en un momento de esplendor del ARN como molécula», expresó.

«Ciencia para todos»

Considera que se puede ver un cambio en el sistema científico, hay una integración que era absolutamente necesaria a su entender de la ciencia a la sociedad, no solo en el plano de la comunicación sino también en el de la toma de decisiones. En cuanto a la comunicación, entiende que tal vez lo que dificultaba un poco la situación era la tensión que existe entre el rol del científico haciendo ciencia para científicos y el de divulgar su investigación en la sociedad. Entiende que en el caso de la divulgación de la ciencia entre pares es importante el rigor científico, los detalles y comunicar con precisión el experimento que se realizó y en ese ámbito los matices pueden cambiar el asunto. «Son importantes los detalles y la elección de las palabras porque un experimento no se puede describir como más de lo que los resultados mostraron ni como menos», sostuvo. En cambio, la divulgación científica a la sociedad tiene otra lógica que implica que se entienda lo central del mensaje y que este no sea equivocado, no son tan importantes los detalles. Cree que operaba antes la idea de que como existe esa tensión «no nos metamos porque se puede distorsionar el quehacer científico». Percibe que eso ha sido en parte superado por una nueva visión más generalizada de entender que aunque existe esa tensión, la explicación tiene que fluir igual en ambas direcciones. «No necesariamente una cosa va a contaminar a la otra, si una forma de hablar con analogías, más yendo al centro de la cuestión que a los detalles, se aplica a la comunicación entre pares: ahí se estaría contaminando una cosa con la otra y eso los científicos siempre lo vimos claro, pero lo que no vimos claro es que a veces también contaminábamos la otra forma de comunicación con nuestro rigor científico», expresó.

Concluyó que hay un cambio en el vínculo entre ciencia y sociedad que trasciende al aspecto de la comunicación y debería profundizarse, «si la ciencia se encuentra sólo en los ámbitos más profesionales y no está también dispersa en toda la sociedad, no tiene mucho sentido», señaló.

«La sociedad no sostiene nuestras investigaciones para que hagamos ciencia para científicos solamente y quede girando el conocimiento generado en un mundo de especialistas; la sociedad sostiene nuestra investigación para que hagamos ciencia para todos», sostuvo. Entiende que la ciencia debe impulsar también su acercamiento a toda la sociedad, para que haya más pensamiento científico en la política y en las empresas, entre otros ámbitos. Destacó que los científicos tienen un rol importante en lograr que el método científico empiece a permear también en ámbitos no científicos de la sociedad, para que aprendan a manejar datos, a procesarlos bien, a no guiarse por especulaciones o prejuicios, sino a medir y a tomar decisiones en base a los resultados.

El trayecto de una vocación temprana

Tosar recuerda que en 2003 cuando estaba cursando 6to año de bachillerato en la orientación Ingeniería, con la intención de formarse en esta carrera, conversando con un profesor de Química, Justo Laíz, supo que era docente de la licenciatura en Bioquímica en la Facultad de Ciencias. Nunca había escuchado de la existencia de esta carrera. Volver a reconciliar la biología que le había fascinado en 4o año de liceo con la química hizo que decidiera instantáneamente, «quiero saber más de qué se trata eso», pensó. Recuerda que llegó a organizar un asado en su casa en el que estuvieron el profesor Justo Laíz, y algunos estudiantes avanzados de la carrera de Bioquímica de la Facultad de Ciencias que Laíz había invitado a pedido de Tosar, porque al igual que otros compañeros de clase de bachillerato quería conocer más acerca de esta formación.

Relató que ya en el primer año en la Facultad de Ciencias confirmó que eso era lo que le gustaba y la carrera se le hizo muy amena. Comenzó a vincularse con el trabajo del grupo de la Unidad de Bioquímica Analítica del CIN, del que en ese momento Laíz era responsable e ingresó allí como docente luego de concursar un cargo. Hace unos años cuando el profesor Laíz se jubiló Tosar quedó como responsable de la Unidad, luego de volver a concursar por el cargo correspondiente. «A Justo Laíz le debo mucha cosa, no sólo porque fue mi primer jefe sino porque con esa capacidad que tienen los docentes de encender una llama fue también quien me abrió la perspectiva hacia esta carrera», expresó. «Si no me lo hubiera cruzado seguramente hoy sería ingeniero, capaz que me gustaba, pero realmente no creo que otra profesión me pudiera dar la satisfacción y el deleite que me da dedicarme a la investigación científica», añadió.

Aunque no cree que existan fórmulas únicas y que todas las personas que siguen determinada profesión tengan que ser iguales, considera que el atributo más importante de todos es «el tener una inclinación a hurgar más allá de las respuestas simples o preconcebidas, querer llegar al porqué de las cosas, ir realmente a la raíz del problema y continuar estudiándolo hasta entenderlo». Señaló que por definición hacer investigación científica es adentrarse para ir hasta la frontera del conocimiento humano y estudiar acerca de temas o fenómenos que no se conocen aún. Añadió que la mayoría de las veces no hay un estímulo económico muy fuerte para investigar y la curiosidad es el motor que termina moviendo a la ciencia. Entiende que el resto de las capacidades se van adquiriendo, «no hay que pensar que la ciencia es para el que sacaba 12 en biología o en química en el liceo y para el resto no, para nada, no va por ahí, pero la curiosidad sí es muy importante», destacó.

Tosar se encontró con la investigación acerca del ARN y los ribosomas en su maestría que desarrolló en el Laboratorio de Genómica Funcional del Institut Pasteur de Montevideo, dirigido por el Profesor Alfonso Cayota. quien también fue docente grado 5 de la Facultad de Medicina en el Hospital de Clínicas. En la maestría Tosar se vinculó al trabajo que la investigadora María Rosa García realizaba en el marco de su doctorado en el Institut Pasteur, en el que estudiaba el ARN en un parásito que produce la enfermedad de Chagas en los humanos. Analizaban en ese momento la regulación de la expresión génica por ARNs pequeños, un tipo de moléculas que se habían descubierto no tanto tiempo atrás y de los que se estaba empezando a entender su importancia. Más tarde trabajó en su doctorado en el estudio de este ARN extracelular, pero ahora en un contexto de células humanas, particularmente las tumorales, para tratar de entender si de alguna forma las células del cáncer se comunicaban, alteraban las células sanas del organismo y de cierta manera las manipulaban liberando estos ARN.

En la Facultad de Ciencias el equipo de investigadores se dedicaba a una línea completamente distinta, el desarrollo de herramientas tecnológicas, para medir moléculas en sangre a partir de un pequeño dispositivo automatizado, similar a los que usan los diabéticos para monitorear sus valores de glucosa. Durante varios años Tosar trabajó en estas dos líneas de investigación que no tenían muchos puntos en común hasta que decidieron empezar a buscar la manera de coordinar las actividades de ambos laboratorios. Señaló que, aunque en la investigación científica tradicionalmente se tiende a pensar que primero surge una idea, un marco teórico y luego la conclusión de que se necesita un aparato que permita realizar determinada medición, últimamente esto comenzó a cambiar. Hoy día los ingenieros crean equipos de medición que permiten ver cosas que antes no se veían, «esto nos permite adentrarnos en nuevas capas del universo que antes nos eran inaccesibles y eso empieza a generar un fluir de nuevas ideas», expresó Tosar. Fotos: Javier Calvelo

 
 
 
 

 

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